Earthworm Jim 2 segue le imprese dell'eroe anellide Jim e del suo nuovo compagno Snott, mentre cercano di salvare la amata Principessa What's-Her-Name dal matrimonio imposto con il malvagio Psy-Crow. Mentre inseguono Psy-Crow per l'universo, Jim si imbatte nelle case estive di diversi cattivi del primo gioco, tra cui Major Mucus, Evil the Cat e Bob the Killer Goldfish. Come nel gioco originale, Earthworm Jim 2 contiene un umorismo irriverente e surrealista. Presenta anche un gameplay più vario rispetto all'originale, con ogni livello che presenta uno stile unico e una missione diversa, spesso con meccaniche di gioco e obiettivi differenti da livello a livello, oltre a varie nuove armi da ottenere e utilizzare. Ci sono armi extra oltre al Plasma Blaster, come la Three-Finger Gun, l'Electro-Gun, Homing Missiles, il potentissimo Barn Blaster e il piuttosto inutile Bubble Gun. Snott ritorna dai suoi camei nel primo gioco ed è ora un compagno permanente di Jim, nascosto nello zaino del Super Suit di Jim. Snott può essere usato per attaccarsi e dondolarsi su altre superfici verdi viscide, o come paracadute, al salto.