La trama ruota attorno alla ricerca di Indy per lo Staff di Mosè. Il gioco riguarda principalmente una ricerca che ti porta in giro per il mondo in diverse missioni, affrontando nazisti, cacciatori panamensi e teppisti Tong, e cercando artefatti che sbloccheranno altre possibili cose da ottenere e fare. Anche se lo Staff di Mosè non viene mai menzionato all'inizio del gioco, la trama è incentrata sulla sua ricerca, ma la parte vera della storia in cui inizia la ricerca per trovare lo Staff di Mosè è molto più avanti nel gioco.