La Base Sector Zero della Galactic Federation è sotto attacco dai Space Pirates. Samus deve avviare il generatore per ripristinare i sistemi di difesa. Ma alla fine del suo percorso, qualcuno di orribile l'attende. La guerra scatenata da Dark Samus e dai Space Pirates imperversa su molti pianeti mentre cercano di corromperli ciascuno con semi di Phazon. I giocatori usano il Wii Remote e il Nunchuk per esplorare paesaggi alieni, cercare armi e informazioni e distruggere i semi. Tuttavia, salvare i pianeti dalla Corruption non è sufficiente. Alla fine, i giocatori devono sconfiggere il nemico mortale di Samus, Dark Samus. Oltre all'uso dei controller Wii Remote e Nunchuk per compiere imprese straordinarie come mirare e sparare in aria o mentre corrono al massimo della velocità, i giocatori avranno inoltre a disposizione una serie di armi diverse.