Basato sull'antica leggenda giapponese, Muramasa: The Demon Blade catapulta i giocatori nell'era mistica Genroku, governata dall'abile shogun Tsunayoshi Tokogawa. Ma questa cultura è minacciata; la sete di potere di Tokugawa conduce a un conflitto riguardante le Demon Blades, enormemente potenti, sebbene maledette. Usate nell'odio, bagnate di sangue, le lame maledette condannano chi le usa a tragedia, follia e morti prematuri. Mentre il caos si diffonde, gli abitanti dell'oltretomba irrompono nel loro regno, poiché queste spade malvagie evocano spiriti maligni — e anche Dragon e Demon Gods. Presentando un'arte 2D disegnata a mano che riflette l'eredità e il tono della storia, Muramasa: The Demon Blade trasporta i giocatori in una mitologia poco conosciuta, ideata dai creatori del rinomato Odin Sphere. I giocatori assumono il ruolo di un ninja maschio o di una kunoichi, impiegando le loro abilità da ninja per attraversare i livelli a scorrimento laterale ingegnosi che prevedono una progressione verticale oltre al tradizionale avanzamento orizzontale delle fasi.