In Trauma Center: Second Opinion il giocatore interpreta Derek Stiles, un medico che ha appena terminato la sua residenza presso Hope Hospital ed è ora un chirurgo a tempo pieno. La storia si svolge nell'anno 2018; a quel tempo molte malattie ritenute incurabili sono state curate, ma la gente si ammala ancora ed è coinvolta in incidenti che richiedono l'attenzione di medici come Stiles. La carriera del Dr. Stiles inizia piuttosto normalmente con una serie di interventi di routine per scaldarsi. Più avanti però si scopre che il Dr. Stiles possiede il 'tocco guaritore', una rara abilità che gli permette di rallentare il tempo per eseguire interventi più rapidamente mantenendo l'accuratezza. Questa abilità diventa importante man mano che una nuova, mortale malattia comincia a diffondersi...