Il gioco ruota attorno al rapper 50 Cent. Il personaggio del co-giocatore può essere uno degli altri tre membri della crew G-Unit: Tony Yayo, Lloyd Banks o DJ Whoo Kid, ognuno specializzato in diverse tecniche di combattimento. Il co-giocatore è gestito dal gioco o tramite modalità cooperativa online. Il gioco è ambientato in una zona di guerra urbana in un paese del Medio Oriente non identificato, dove 50 Cent e G-Unit sono stati assunti per esibirsi in un concerto rap. Dopo il concerto, il promoter Anwar non è in grado di pagare loro i 10 milioni di dollari USA in contanti che aveva promesso, ma cede dopo essere stato minacciato. Tuttavia, invece dei contanti promessi, gli consegna un teschio umano incastonato con diamanti e perle (che ricorda molto da vicino un teschio incastonato in platino realizzato dall'artista Damien Hirst) come garanzia. Questo viene prontamente rubato da un gruppo paramilitare guidato dal terrorista Kamal. 50 Cent (con l'aiuto di un partner selezionato della G-Unit) decide di riaverlo a qualsiasi prezzo e presto scopre che c'è un nemico molto più grande di Kamal. Nel videogioco, uccide Kamal, Anwar, i suoi nemici e recupera il suo teschio.