Negli eventi del primo gioco, Alice Liddell, convinta di essere responsabile di un incendio che consumò la sua casa e la sua famiglia, scappa in una versione contorta di Wonderland. Mentre è trattenuta al Rutledge Asylum per trattamento, Alice riesce a superare i suoi dubbi e, infine, viene rilasciata dal reparto. Madness Returns è ambientato nel 1875, un anno dopo il rilascio di Alice. Alice, ormai 19 anni,[6] risiede in un orfanotrofio nella Londra vittoriana, sotto la cura del Dottor Angus Bumby, uno psichiatra che usa l’ipnosi per aiutare i suoi pazienti bambini a dimenticare i loro ricordi. Pur credendo di stare bene, Alice soffre ancora di allucinazioni riguardanti Wonderland. Durante un incarico, Alice è colpita da un’allucinazione e crede di trovarsi di nuovo in Wonderland. Sebbene inizialmente idilliaco, il paesaggio pacifico viene rapidamente corrotto dall’Infernal Train che imperversa al suo passaggio, lasciando dietro di sé la Ruin, una forza che cerca di fermare Alice. Alice incontra Lo Stregatto, che afferma che è una forza esterna, non Alice, ad aver causato questa corruzione, e la esorta a cercare tra vecchi amici e nemici per scoprire la fonte del Train. Per il resto del gioco, Alice torna brevemente alla realtà tra gli episodi che si verificano all’interno di Wonderland. Nel mondo reale, Alice apprende dall’avvocato della famiglia che sua sorella Elizabeth (soprannominata "Lizzie") fu la prima a morire nell’incendio, nonostante fosse la più lontana dalla sorgente, e era stata rinchiusa nella sua stanza. All'interno del Wonderland corrotto, Alice cerca di imparare di più dai vari cittadini di Wonderland, tra cui la Duchessa, il Cappellaio Matto, la Tartaruga Finta, il Walrus e il Carpentiere, e il Bruco. Le viene detto che la Regina di Cuori è ancora in vita nonostante la sua sconfitta per mano di Alice in passato, sebbene in una forma ridotta. Nel castello della Regina, Alice scopre la vera forma della Regina, che ricorda il proprio sé più giovane. La Regina rivela che un’entità chiamata il Dollmaker ha preso il controllo dell’Infernal Train e sta corrompendo Wonderland. Tornando a Londra, Alice ricorda le notti dell’incendio e capisce che il Dottor Bumby era presente. È responsabile della morte di sua sorella e di tutta la sua famiglia. Arriva alla conclusione che il Dottor Bumby sta tentando di cancellare i ricordi dell’incendio dalla sua mente e, come ha fatto con altri bambini, cercando di lasciarla come un "giocattolo vuoto" da essere preso da padri abusanti e molestatori di bambini per un prezzo. Furiosa, Alice affronta sia il Dottor Bumby nel mondo reale, alla stazione di Moorgate, sia la controparte di Bumby in Wonderland, il Dollmaker, nella sua fantasia sull’Infernal Train. Il Dottor Bumby ammette i suoi crimini e attesta persino di aver dato fuoco alla casa di Alice dopo che Lizzie aveva rifiutato le sue avances, rimuovendo qualsiasi testimone del suo stupro quella notte. Sottolinea che cancellando Wonderland, la farà dimenticare gli eventi di quella notte, mentre continuerà a essere un membro dell’alta società. Alice sconfigge il Dollmaker in Wonderland, dando a se stessa la forza nel mondo reale e nella sua mente per spingere il Dottor Bumby sui binari di un treno in avvicinamento, uccidendolo. Mentre Alice lascia la stazione, si ritrova in una visione ibrida di Londra mescolata con Wonderland, Londerland. Alice vaga nel territorio sconosciuto mentre Lo Stregatto tiene un monologo secondo cui Alice ha trovato la verità che valeva la pena combattere, e Wonderland, sebbene danneggiato, è al momento al sicuro.