Negli anni della Guerra Fredda, nella Nevada, un team di operatori della CDC indaga su un sito di test nucleari noto come "Nuketown", dove vengono attaccati da zombie. Il dottor Edward Richtofen è udito tramite una televisione, mentre mette in atto il suo piano sulla Luna. Richtofen prende il controllo dei zombie entrando nell'Aether, ma il dottor Ludvig Maxis lavora con sua figlia Samantha e gli alleati di Richtofen, Tank Dempsey, Nikolai Belinski e Takeo Masakai, per ostacolarlo. A tal fine, Maxis lancia tre enormi missili nucleari riempiti di Element 115, l'elemento responsabile della reanimazione delle cellule morte, contro la Terra, distruggendola. Un missile distrugge completamente Nuketown e tutti i presenti. Anni dopo, la Terra è ridotta a una landa in rovina, infernale e invasa dai zombie. In questo nuovo mondo, quattro sopravvissuti - Samuel J. Stuhlinger, Abigail "Misty" Briarton, Marlton Johnson e Russman - si sono uniti per sopravvivere a Washington con l'aiuto di un autobus guidato da un conducente robotico. I quattro vengono contattati da Maxis, ora un'IA renderizzata digitalmente, che cerca l'aiuto dell'umanità contro Richtofen. Maxis li implora di alimentare una torre in un campo di mais usando uno zombie alimentato dall'elettricità. Tuttavia, Richtofen contatta Samuel, capace di udire voci dall'Aether, e lo comanda di convincere i suoi amici a potenziare la torre a suo favore. Il giocatore può scegliere di seguire gli ordini di Maxis o di Richtofen. Viene rivelato nelle trasmissioni audio che sopravvissuti da tutto il mondo sono stati contattati sia da Maxis sia da Richtofen, sebbene esista un conflitto diffuso tra i seguaci di entrambi i tedeschi; in particolare in un insediamento noto come Jackass Flats, che inizialmente era un rifugio sicuro, per poi cadere nelle mani dei zombie quando il conflitto Maxis-Richtofen lo consumò. Indipendentemente da chi si scelga di aiutare, i quattro vengono teletrasportati in una Shanghai in rovina, in Cina. Qui, Richtofen ordina a Samuel di "ristabilire la frattura" e di accettare il suo destino come discepolo di Richtofen, minacciando di esporre il suo passato come membro di un culto cannibalico noto come The Flesh, che mangia carne di zombie per sopravvivere. Richtofen riporta continuamente in vita il gruppo ogni volta che cadono di fronte agli zombie finché non seguono i suoi ordini. Maxis, che non è più ostacolato da dispositivi elettrici, contatta nuovamente il gruppo per chiedere aiuto. I quattro scoprono, attraverso i televisori sparsi nell'area, l'esistenza del The Flesh, nonché le origini di una nuova pestilenza aerea di Element 115, l'elemento che riporta in vita le cellule morte e provoca gli zombie. Dopo i combattimenti a Shanghai, Russman guida il gruppo attraverso i continenti fino a una grande apertura nel terreno nota come "the Rift" in Africa, sperando di trovare risposte sulle forze invisibili che li comandano. Maxis e Richtofen li contattano ancora, più disperati che mai di raggiungere i loro obiettivi. Entrambi chiedono al gruppo di potenziare la terza e ultima torre a loro favore. Maxis promette di guarire la Terra, e Richtofen promette di salvarli da Maxis. I quattro ottengono un nuovo alleato sotto forma di un gigante muto senza nome in una città occidentale costruita sottoterra, e sono ostacolati da una donna spettrale in una maestosa villa. A seconda di chi il giocatore ha aiutato nella storia, ci sono due possibili finali. Se il giocatore ha aiutato Richtofen, egli otterrà potere illimitato sull'Aether e sulla Terra, ucciderà Maxis e condennerà l'anima di Samantha Maxis all'eterna dannazione. Potrà poi entrare nel corpo di Samuel come ricompensa per il suo aiuto, ma scopre di non poter uscirne e resta nelle mani dei zombie come prima. Se il giocatore ha aiutato Maxis, egli usa il potere dalle torri per entrare nell'Aether e assumere il controllo finale, intrappolando Richtofen nel corpo di uno zombie. Tuttavia, la Terra inizia a tremare, e Maxis spiega ai quattro che sta iniziando il processo di distruzione della Terra e dell'umanità per raggiungere Agartha, dove ritiene che si trovi Samantha. A loro insaputa, Samantha si trova effettivamente in Agartha (che suo padre non riesce infine a entrare) ma contatta suo padre nella Francia del 1918 durante la Prima Guerra Mondiale. Maxis è a capo del Group 935, che opera per assicurare la vittoria della Germania nella guerra. A tal fine hanno creato enormi robot meccanici, armature e bastoni che controllano i poteri degli elementi. Group 935 scopre anche una tomba antica ritenuta di origine Vrill, ma questo scatena la prima epidemia di zombie conosciuta nella storia. Con lo scopo di fermare la Germania, Giappone, Russia e gli Stati Uniti inviano Takeo, Nikolai e Dempsey a catturare Richtofen, l'ideatore della tecnologia avanzata. A quel punto, gli operativi del Group 935 sono stati annientati, e Maxis stesso fu lobotomizzato quando iniziò a trasformarsi in uno zombie. Il gruppo mette da parte le loro nazionalità per combattere i morti viventi, e sono contattati da Samantha, che prega di essere liberata da Agartha. Richtofen mette il cervello di Maxis in un drone volante, e lui si unisce alla lotta contro i zombie e per liberare Samantha. Il gruppo ottiene infine successo e, mentre Maxis incontra sua figlia, entrano in Agartha per ricevere la ricompensa. Si sente una scena in cui Samantha gioca con un ragazzo di nome Eddie, usando i giocattoli dei personaggi apparsi nella modalità Zombies in tutti e tre i giochi. Si odono sirene d'allarme aereo e i due bambini si ritirano nel seminterrato con Maxis, mentre Samantha osserva che suo padre ha un piano per rendere reali i loro giochi. È ambiguo se gli eventi della modalità Zombies siano effettivamente accaduti o se fin dall'inizio siano stati solo nella fantasia di Samantha.