Crackdown si svolge nella metropoli fittizia di Pacific City, i cui vari quartieri e aree sono divisi tra quattro isole. La città è controllata da tre organizzazioni criminali: Los Muertos (che significa "i morti" in spagnolo), di origine centroamericana; una gang dell'Europa orientale, gli Volk (russo per Wolf); e la Shai-Gen Corporation, una volta rispettabile, proveniente dall'Asia orientale. Normalmente un'organizzazione simile alla polizia chiamata i Peacekeepers teneva la città sotto controllo; tuttavia le loro forze sono state travolte dall'improvviso aumento della criminalità. La città, quindi, ha cercato aiuto aggiuntivo dall'Agenzia, un'organizzazione che, oltre a fornire equipaggiamento e supporto ai Peacekeepers, ha utilizzato tecnologie chirurgiche e cibernetiche avanzate per creare supersoldati noti come "Agenti". L'Agenzia ha sede in un ex hotel nel pieno centro della città. Il giocatore assume il ruolo di uno dei loro Agenti e ha il compito di eliminare sistematicamente tutte e tre le bande organizzate, mantenendo sia la popolazione sia i Peacekeepers al sicuro. Le azioni dell'Agente sono costantemente monitorate dall'Agenzia, e il suo Direttore (doppiato da Michael McConnohie) gli fornisce rapporti continui sui suoi progressi. Durante il gioco, il giocatore vaga per Pacific City, eliminando sistematicamente i capi e i subordinati delle tre bande. Una volta sconfitti i capi supremi e i generali delle bande, l'Agente deve sedare una rivolta finale dei rimanenti membri della banda nell'area, che al termine farà sì che la città sia quasi priva di criminalità.