Dead Space 2 si svolge tre anni dopo gli eventi di Dead Space, nel 2511. Seguendo il suo incontro da incubo sull'USG Ishimura, l'ex ingegnere Isaac Clarke arriva sullo Sprawl, una stazione spaziale civile costruita sui resti della luna di Saturno, Titano, che fu spezzata in pezzi in un'operazione di frantumazione planetaria. Qui nasce un nuovo focolaio di Necromorph. Isaac assiste al panico che travolge la stazione sin dall'inizio.