L'invasione sovietica dell'Afghanistan ha portato una nuova spinta alla Guerra Fredda, e nel 1984, un uomo con un occhio solo e un braccio artificiale appare nel paese. Coloro che lo conoscono lo chiamano Snake; il leggendario mercenario che una volta fu spinto fuori dalla scena della storia e lasciato in coma dalla rete privata di intelligence americana Cipher. Snake è accompagnato da Ocelot, un vecchio amico che lo salvò dall'attacco quando finalmente si risvegliò. Ora, l'ex socio di Snake, Kazuhira Miller, è tenuto dalle forze sovietiche in Afghanistan. Snake deve intraprendere una missione in solitaria per salvare Miller e dimostrare al mondo che il leggendario mercenario non è né morto né scomparso. Quel primo passo porterà a un percorso di vendetta contro la stessa Cipher che ha massacrato così tanti uomini di Snake, e a una battaglia che coinvolgerà tutto il mondo... Quello che è iniziato in Ground Zeroes... deve finire con "V."