I giocatori dovranno affrontare di nuovo Davy Jones, l'equipaggio del Flying Dutchman e il kraken malvagio, in aggiunta al pirata cinese Sao Feng, ai cannibali, ad altri pirati e la East India Trading Company. I giocatori dovranno farsi strada attraverso gli eventi di "Dead Man's Chest" e "At World's End" usando una varietà di attacchi di spada e oggetti, oltre a un sistema chiamato "Black Pearls", che permette ai giocatori di parare solo per un certo tempo finché le Black Pearls non si esauriscono e non possono più parare finché non si ricaricano. Ogni personaggio ha il proprio attacco speciale, e altre armi, come pistole e pugnali, possono essere trovate per l'uso in combattimento.