Il gioco segue Alexander J. Mercer (doppiato da Barry Pepper), che si sveglia in una camera mortuaria situata nel seminterrato di Gentek, un'azienda di ingegneria genetica con sede a Manhattan, costringendo una coppia di scienziati che stavano per eseguire un'autopsia a fuggire. Alex scappa e assiste all'uccisione dei due scienziati da parte di operativi militari. Alex viene scoperto e attaccato. Sopravvive a proiettili sparati nel petto, e salta oltre un muro per mettersi in salvo. Presto scopre di possedere potenti abilità di mutaforma, forza sovrumana, velocità, agilità, resistenza, sensi, resistenza, armamenti e la capacità di "consumare" le persone per ottenere i loro ricordi, abilità e aspetto. Senza alcun ricordo della sua vita precedente, Alex decide di trovare e consumare coloro che sono legati alla cospirazione per scoprire la verità. Durante la sua missione, Alex si trova a fronteggiare due fazioni: i Marines degli Stati Uniti e Blackwatch, un'unità delle forze speciali di Fort Detrick dedicata a combattere la guerra biologica; e gli Infetti, mostri creati da un virus noto come BLACKLIGHT che sta invadendo Manhattan. Il Capitano Robert Cross (doppiato da Jeffrey Pierce), un ufficiale di Blackwatch, riceve l'ordine di trovare e contenere Alex. Alex mette in contatto la sorella, Dana (doppiata da Lake Bell), che lo aiuta a rintracciare gli obiettivi, conducendolo all'infiltrazione della sede centrale di Gentek. Trova una giovane donna di nome Elizabeth Greene rinchiusa nell'edificio. Greene è una portatrice di BLACKLIGHT e, una volta fuggita, lo scatena su Manhattan. Dana indirizza Alex verso Karen Parker, la sua ex fidanzata. Lei accetta di aiutarlo a fermare il virus, pur chiedendo ad Alex di riportare campioni del virus. Karen in seguito guida Alex in una trappola, dove è fronteggiato da Cross. Durante il loro combattimento, Alex quasi sconfigge Cross quando Cross menziona "Penn Station", scatenando un flashback che lascia Alex stordito. Alex viene iniettato con un parassita che minaccia di ucciderlo. Alex cerca aiuto dal Dottor Ragland, un patologo legato a Gentek. Ragland aiuta Alex a rimuovere il parassita e a trasformarlo in un'arma contro Greene. Tuttavia, non ha alcun effetto su Greene poiché il suo corpo respinge immediatamente il parassita, e la biomassa respinta si trasforma in un essere mostruoso, il Supreme Hunter, che Alex uccide. Le origini del virus e di Elizabeth Greene vengono rivelate tramite un contatto: nel 1969 il governo testò il predecessore del virus a Hope, Idaho, progettato per colpire razze predeterminate. Il virus mutò in qualcosa di molto più letale, e l'intera popolazione fu infettata. Elizabeth Greene fu l'unica sopravvissuta; un'anomalia nella biologia del suo corpo accettò il virus, riscrivendo il suo codice genetico insieme a quello del suo bambino non nato, con il nome in codice PARIAH. Il restante della popolazione di Hope, Idaho, fu liquidato da Blackwatch. Greene e PARIAH furono tenuti in cattività per ulteriori ricerche. Alex scopre il proprio passato: Blackwatch chiuse il progetto Gentek a causa di fughe di notizie e ordinò l'eliminazione di tutto il personale coinvolto nel progetto. Alex Mercer prese un campione di BLACKLIGHT come "assicurazione". Alla fine fu rintracciato da Blackwatch alla Penn Station. Alex, in un ultimo atto di disperazione e vendetta, rompe la fiala contenente BLACKLIGHT, liberando il virus prima di essere freddato. Il virus entrò nel flusso sanguigno di Mercer attraverso i fori delle pallottole e riparò il suo corpo a livello cellulare. Il contatto e Alex immettono un nuovo agente biologico, "BLOODTOX", nelle profondità sotterranee al fine di portare il virus in superficie dove possa essere combattuto direttamente, costringendo Greene a emergere, racchiusa in una gigantesca mostruosità. Greene cade dalla creatura, tornando alla forma umana una volta sconfitta, e viene consumata da Alex. Attraverso i suoi ricordi, diventa chiaro che il generale Randall, capo di Blackwatch, è pronto a distruggere Manhattan con un'arma nucleare. Il contatto, rivelatosi Cross. Alex, con l'aiuto dei Capitani, si infiltra sull'USS Ronald Reagan per fermare Randall. Una volta che Alex consuma Randall, Cross viene rivelato essere lo Supreme Hunter, che aveva assunto l'identità di Cross dopo averlo consumato, e attacca Alex, sostenendo che quando Blackwatch lascerà NYZ non cercheranno più gli infetti, e che dopo aver consumato Alex, sarà abbastanza forte da sopravvivere all'esplosione nucleare. Alex sconfigge lo Supreme Hunter e sposta l'arma nell'Oceano Atlantico con un elicottero, dove esplode e lo travolge nell'esplosione. I suoi resti galleggiano verso la città e si rigenerano dopo aver consumato un corvo. Durante i titoli di coda, si rivela che il pubblico ritiene che siano stati i militari a fermare l'infezione; si sente un senatore statunitense riferire ai media che gli eventi a Manhattan sono stati un caso di terrorismo nucleare e biologico, e promette ritorsioni a chi ne è responsabile. Alex, riflettendo sugli eventi accaduti e sulla verità che ha scoperto su se stesso, afferma di essere diventato "qualcosa di meno che umano, ma anche qualcosa di più". Dopo i titoli di coda, Manhattan viene mostrata lentamente in ripresa, il virus è stato quasi completamente debellato. Alex, in piedi sull'edificio Reuters in Times Square, commenta che il suo lavoro è quasi terminato.