Il 24 luglio 1998, una serie di omicidi bizzarri si verificano ai margini della città del Midwest di Raccoon City. Il Dipartimento di Polizia di Raccoon City, Special Tactics And Rescue Service (STARS), è incaricato di indagare. Dopo che il contatto con Bravo Team è stato perso, Alpha Team viene inviato a indagare sulla loro scomparsa. L'Alpha Team individua l'elicottero schiantato del Bravo Team e atterra sul posto, dove vengono attaccati da un branco di cani mostruosi, uccidendo uno dei membri del team. Dopo che il pilota dell'elicottero dell'Alpha Team, Brad Vickers, entra in panico e parte da solo, i membri rimanenti (Chris Redfield, Jill Valentine, Albert Wesker e Barry Burton) cercano rifugio in una mansion abbandonata, dove si separano. Il personaggio giocabile (Chris o Jill) trova diversi membri del Bravo Team, tra cui Kenneth J. Sullivan, che viene divorato da uno zombie; Richard Aiken, che viene ucciso, o da un serpente gigante velenoso oppure divorato da uno squalo; Forest Speyer, trovato morto e poi resuscitato come zombie; e Enrico Marini, il leader del Bravo Team, che rivela che uno dei membri dell'Alpha Team è un traditore prima di essere ucciso da un tiratore invisibile. Rebecca Chambers, sopravvissuta al Bravo Team, si unisce a Chris. Il personaggio scopre che una serie di esperimenti illegali sono stati condotti da un team di ricerca clandestino sotto l'autorità dell'Umbrella Corporation. Le creature che vagano per la villa e i suoi dintorni sono il risultato di questi esperimenti, che hanno esposto il personale e gli animali della villa a un agente biologico altamente contagioso e mutagenico noto come T-virus. Il personaggio scopre un laboratorio segreto sotterraneo che contiene gli esperimenti di Umbrella. Lì trovano Jill o Chris in una cella e incontrano Wesker che sta programmando un Tyrant, un'arma biologica umanoide. Wesker rivela di essere una spia doppia al servizio di Umbrella e di pianificare di usare il Tyrant per uccidere i membri della STARS. Nella successiva resa dei conti, Wesker viene apparentemente ucciso e il personaggio controllabile sconfigge il Tyrant. Dopo aver attivato il sistema di autodistruzione del laboratorio, il personaggio arriva all'eliporto e contatta Brad per l'estrazione. Il finale cambia a seconda delle azioni del giocatore in momenti chiave: nel miglior finale, i membri sopravvissuti del team fuggono in elicottero dopo aver sconfitto nuovamente il Tyrant; nel peggior finale, la mansion rimane intatta e il personaggio è l'unico sopravvissuto.