Contrariamente ai primi tre giochi della serie, Saints Row 4 non ruota attorno al protagonista nel sconfiggere tre gang rivali per prendere il controllo di una città. I Saints sono ormai diventati un nome noto a tutti, e il loro leader è diventato il presidente degli Stati Uniti. Gli antagonisti di Saints Row 4 sono una razza aliena invasiva nota come gli Zin. La maggior parte del gioco si svolge all'interno di una simulazione al computer della città di Steelport controllata dagli Zin, dove il protagonista cerca di liberarsi e di liberare i suoi compagni.