In Deadpool il giocatore prende il controllo di Wade Wilson, un mercenario dalla lingua tagliente e volgare (a.k.a. Deadpool). Mentre è in missione per uccidere un magnate dei media corrotto, Mister Sinister interviene e lo uccide, scatenando l'ira di Deadpool che giura vendetta, solo per imbattersi in un piano ancora più grande che potrebbe segnare la fine dell'umanità. Con l'aiuto di alcuni X-Men come Wolverine, Rogue e Domino, insieme a un amico proveniente dal futuro, Cable, si uniscono per fermare Mister Sinister e il suo gruppo di Marauders (Arclight, Blockbuster e Vertigo) dal portare a termine i loro piani.