Ambientato nella città portuale keniana di New Mombasa, ODST segue una squadra d'élite Marine Orbital Drop Shock Troopers durante l'invasione Covenant della Terra il 20 ottobre 2552. Deviata dalla rotta a causa dell'incidente Slipspace di Mombasa, questi cinque ODST, accompagnati da un ufficiale ONI, si battono tra le strade devastate e piene di rifiuti per riunirsi tra loro, sfuggire ai Covenant e portare a termine una missione top secret. Il gioco si svolge direttamente dopo gli eventi del livello Metropolis di Halo 2, quando il Prophet of Regret effettua un salto Slipspace a New Mombasa.