Mass Effect: Andromeda inizia intorno al 2185, quando la Andromeda Initiative si imbarca in un ambizioso obiettivo di colonizzare la galassia di Andromeda viaggiando a bordo di grandi navi note come ark. Una coalizione di razze della Via Lattea — che comprende umani, asari, turians, salarian e krogan — partecipa a questa spedizione di 600 anni e viene posta in criostasi per garantire che non invecchino durante il viaggio. Prima del viaggio, la Andromeda Initiative aveva identificato «mondi d'oro» nel cluster Heleus di Andromeda, località ritenute altamente abitabili. Ogni ark è composta da un team guidato da un Pathfinder, incaricato di esplorare e assicurarsi che questi mondi o altre potenziali località siano ospitali prima che la colonizzazione possa iniziare.