Destroy All Humans! è un videogioco azione-avventura che segna il primo capitolo della serie Destroy All Humans!. Si svolge nel 1959 negli Stati Uniti d'America. Il gioco satirizza gli stili di vita, la cultura pop e gli atteggiamenti politici di quell'epoca. I giocatori interpretano Cryptosporidium 137, membro della razza aliena fittizia nota come "Furons". In qualità di spia assassino dei Furons, Cryptosporidium 137 invade la Terra con la missione di raccogliere DNA umano per sostenere il processo di clonazione della sua specie.