Metal Gear Solid 2: Substance è un'edizione rivista e rinnovata dell'originale Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty, in cui Solid Snake deve recuperare il Metal Gear Ray rubato da un gruppo di terroristi decisi a usare il suo potere per motivi impensabili. Insieme allo sparatutto di spionaggio originale arriva una collezione di 200 missioni VR. Le missioni variano dall'eliminazione di bersagli specifici all'uso di particolari armi, nonché dal vedere il mondo di Solid Snake da diverse prospettive e stili, con modalità bersaglio in prima persona e una modalità variegata che comprende personaggi bizzarri di forme e dimensioni diverse. Sono incluse anche diverse missioni alternative, che vanno dal muoversi furtivamente del protagonista e scattare foto ai bersagli al disinnesco di ordigni, alla distruzione totale e molto altro ancora.