SpyHunter: Nowhere to Run è una combinazione di corse e sparatutto in terza persona che vede protagonista il wrestler professionista diventato star del cinema Dwayne "The Rock" Johnson nel ruolo dell'agente segreto Alex Decker mentre combatte l'organizzazione malvagia NOSTRA nel suo tentativo di dominare il mondo. Come in altri giochi della serie Spy Hunter, il giocatore pilota l'Interceptor, un veicolo ad alta tecnologia pesantemente equipaggiato con armi letali che può anche trasformarsi in un diverso tipo di veicolo (cioè da auto a barca a moto) usato per contrastare nemici di natura malvagia con veicoli altrettanto equipaggiati ma con meno armatura rispetto all'Interceptor. Nuova per la serie è la modalità di gioco in terza persona run-and-gun che presenta la somiglianza di Dwayne "The Rock" Johnson che utilizza armi da fuoco e mosse di wrestling in stile WWE.