ToeJam & Earl III segue i protagonisti extraterrestri ToeJam ed Earl, che hanno recitato nei giochi precedenti della serie, e una nuova figura femminile di nome Latisha. ToeJam ha tre zampe ed è rosso; Earl è sovrappeso e arancione. Entrambi i personaggi sono stati considerati parodie dell'hip-hop americano e della cultura urbana. Latisha è stata descritta in vari modi come «vivace» e «piena di atteggiamento» dai critici. I tre personaggi si dirigono verso la Terra, al fine di recuperare i dodici Sacri Album del Funk rubati e restituirli a Lamont the Funkopotamus. I livelli si svolgono su terreni che rappresentano gli ecosistemi della Terra. L'antagonista finale del gioco è l'Anti-Funk, la cui sconfitta «salverà il mondo da tutto ciò che non è funky». Il «funk» è stato descritto come una parodia della Forza di Star Wars, con l'Anti-Funk che è il lato oscuro.